Vis labiau aiškėja, kad lėtinis uždegimas didina vėžio išsivystymo riziką ir skatina naviko progresavimą bei metastazes. Lėtinė uždegiminė žarnyno liga yra apibrėžtas kolorektalinio vėžio (CRC), žinomo kaip su kolitu susijęs vėžys (CAC), rizikos veiksnys. Visų pirma, pacientams, sergantiems ilgai trunkančiu opiniu kolitu (UC), yra didesnė rizika susirgti CRC, o per 30 metų nuo UC pasireiškimo jų paplitimas siekia iki 20 %. Uždegiminei žarnyno ligai būdinga nenormali priešuždegiminių citokinų gamyba ir masinė imuninių ląstelių infiltracija, kuri skatina piktybinių navikų vystymąsi ir progresavimą.
Neseniai Ningbo universiteto pirmosios dukterinės ligoninės tyrėjai paskelbė straipsnį „Branduolinė tioredoksino-1 translokacija skatina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio vystymąsi moduliuodamas IL-6/STAT3 signalizacijos ašį sąveikaujant su STAT3“ žurnale „Theranostics“. . IL-6/STAT3 signalizacijos ašies moduliavimas sąveikaujant su STAT3" žurnale Theranostics, kuris suteikia naujų įžvalgų apie IL-6-suaktyvintos STAT3 aktyvacijos mechanizmą ir identifikuoja Trx{{9} branduolinį perkėlimą. } kaip galimą terapinį taikinį gydant CRC ir CAC kaip galimą terapinį taikinį.
Tioredoksinas 1 (Trx-1) yra mažas redokso baltymas, daugiausia esantis citoplazmoje. Jo ekspresija padidėja sergant keliomis vėžio formomis, įskaitant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį (CRC). Tačiau Trx-1 perkėlimo į branduolį vaidmuo sergant vėžiu nežinomas. Šiame tyrime ištyrėme Trx-1 branduolio translokacijos vaidmenį kolorektalinio vėžio vystymuisi.
Trx-1 ir STAT3 ekspresijai nustatyti buvo naudojamas Western blot ir imunofluorescencija. Bendras imunoprecipitavimas buvo naudojamas endogeninei Trx-1, STAT3 ir branduolinio mucino 1 sąveikai CRC ląstelėse analizuoti. Imunohistocheminė Trx-1 ir pSTAT3 branduolio dažymo žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio audiniuose analizė. AOM/DSS sukeltas pelių kolitu susijusios karcinomos (CAC) modelis buvo naudojamas tiriant Trx-1 inhibitoriaus PX-12 priešnavikinį poveikį. Knock-in pelės su Txn1 (KK81-82EE) mutacija buvo sukurtos naudojant CRISPR/Cas9 technologiją, o CAC buvo sukeltas knock-in ir laukinio tipo pelėms.
IL-6 sukėlė Trx-1 branduolinę translokaciją, o šios translokacijos slopinimas pakeitė IL-6-sukeltas metastazes, invaziją ir metastazes iš epitelio į mezenchimines ląsteles. Nustatyta, kad branduolinis mucinas 1 specifiškai tarpininkauja -6-sukeltam Trx-1-pSTAT3 komplekso perkėlimui į branduolį. Branduolinė Trx-1 ekspresija buvo glaudžiai susijusi su limfmazgių metastazėmis ir tolimomis metastazėmis žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžyje. Be to, branduolinis Trx-1 dažymas reikšmingai ir teigiamai koreliavo su pSTAT3 branduoliniu dažymu žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio audiniuose.
PX-12, Trx-1 inhibitorius, reikšmingai pablogino STAT3 aktyvaciją ir slopino AOM/dss sukeltos CAC vystymąsi pelėms. Be to, Txn1(KK81-82EE) pelėse buvo slopinama AOM/dss sukelta branduolinė Trx-1 ekspresija, taip slopinant STAT3 aktyvaciją ir vėžio progresavimą.
Trx-1 inhibitorius PX-12 slopina su kolitu susijusio naviko progresavimą su kolitu susijusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (CAC) pelių modelyje
Vaizdas iš: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Apibendrinant galima teigti, kad šio tyrimo rezultatai rodo, kad Trx{0}} branduolinė translokacija vaidina pagrindinį vaidmenį kuriant CRC, aktyvinant IL-6-STAT3 signalizacijos kelią. Visų pirma, tyrėjai įrodė, kad šis perkėlimas reikalingas il -6-sukeltai EMT ir CRC metastazei. Be to, tyrėjai nustatė, kad Trx-1 ir STAT3 sudaro funkcinį kompleksą su branduolio gijos baltymu 1, kuris persikelia į branduolį ir taip skatina CRC progresavimą.
Taigi, sąveika tarp Trx-1 ir STAT3 yra naujas pagrindinis mechanizmas, kontroliuojantis IL-6 signalizaciją ir CRC vystymąsi bei metastazes. Šio tyrimo rezultatai suteikia svarbių įžvalgų apie mechanizmą, kuriuo il -6 suaktyvina STAT3, ir nustato Trx-1 branduolinę translokaciją kaip galimą terapinį taikinį gydant CRC ir CAC.
