Daiichi Sankyo EZHARMIA (valemetostatas, valmetostatas) (DS-3201, DS-3201b) neseniai buvo patvirtintas Japonijoje atsparios leukemijos ir limfinio vėžio gydymui ir tapo pirmuoju dvigubu EZH1/2 inhibitoriumi. reguliavimo patvirtinimas.
Valmetostatas, pirmos klasės dvigubas EZH1/2 inhibitorius, parodė aktyvumą tiek T-ląstelių, tiek B-ląstelių limfomoms gydyti, todėl jis išsiskiria iš limfomos vaistų, nes didžioji dauguma gydo tik vieną ar kitą. Klinikiniai tyrimai parodė, kad valmetostatas sumažino navikus 48 procentams pacientų, įskaitant 20 procentų, kuriems po gydymo nebuvo vėžio požymių.
Kinijoje HH2835 – vietinis vaistas, skirtas tam pačiam tikslui, taip pat atliekami klinikiniai tyrimai Kinijoje ir JAV. Šis vaistas yra naujas, labai veiksmingas ir specifinis dvigubas EZH1/2 inhibitorius, kurį kartu sukūrė Haihe biologija ir Šanchajaus Materia Medica institutas, Kinijos mokslų akademija. Šiuo metu tai yra vienintelis EZH inhibitorius, taikomas klinikiniams tyrimams Kinijoje. EZH1 ir EZH2, abi histono metiltransferazės, yra pagrindiniai epigenetiniai reguliatoriai. Epigenetiniai vaistai gali pasirodyti nepažįstami, tačiau jie buvo tiriami daugiau nei 50 metų.
Kas yra epigenetika?
Epigenetika yra genetiką atitinkanti sąvoka. Epigenetika apibrėžiama kaip „reguliacinis kodas, kuris lemia genų ekspresiją ir gali būti stabiliai paveldimas nekeičiant genomo sekos“. Chromatino kondensacija, atsipalaidavusių struktūrų susidarymas ir perėjimas tarp atviros ir uždaros būsenų suteikia reguliavimo mechanizmą už pačios DNR sekos ribų, būtent epigenetinį reguliavimą.
Naviko ląstelės dažniausiai naudoja epigenetinius reguliavimo mechanizmus, kad aktyvuotų onkogeno ekspresijos programas. Skirtingai nuo genetinių pokyčių, epigenetiniai pokyčiai yra grįžtami ir nekeičia mūsų DNR sekos, tačiau jie gali pakeisti būdą, kaip mūsų kūnas skaito DNR sekas. Chromatinas yra vienas iš pirmųjų nustatytų vėžio gydymo taikinių. Jau aštuntajame dešimtmetyje mokslininkai pradėjo kurti diferencijavimo vaistus, kurie keičia chromatiną, susijusį su DNR metilinimu.
Nors junginiai iš skirtingų šaltinių, įskaitant kiniškus augalinius vaistus, maistą ir gėrimus, daro teigiamą poveikį sveikatai per mechanizmus, darančius įtaką epigenomui ir genų ekspresijai ligos patogenezės metu. Nutaikydami vadinamuosius epigenetinius „skaitytojus“, „autorius“ ir „trintukus“, cheminės medžiagos gali pakeisti nenormalius epigenominius parašus vėžio ląstelėse ir ikivėžinėse stadijose. Taigi tokie vaistai suteikia galimybę perimti vėžį taikant prevencines arba terapines / terapines strategijas. Dauguma ankstesnių tyrimų buvo sutelkti į rašytojus (pvz., histono acetiltransferazes) ir trintukus (pvz., histono deacetilazes), o mažiau dėmesio buvo skiriama epigenetiniams skaitytuvams (pvz., histono metiltransferazėms).
Tik 2012-aisiais Harvardo mokslininko Jun Qi susintetinta garsioji genų „jungiklio molekulė“ JQ1 buvo sukurta kaip epigenetinis „skaitytojo“ inhibitorius, selektyviai nukreiptas į BET šeimos narį BRD4. Klinikiniai tyrimai, naudojant JQ1 kaip vieną agentą arba kartu su standartine priežiūros terapija, parodė priešnavikinį veiksmingumą, tačiau susirūpinimas dėl toksiškumo ar atsparumo vaistams reikalauja toliau kurti naujos kartos vaistus, nukreiptus į epigenetinius taikinius.
Epigenetinės vaistų kūrimo strategijos
Dr. Jun Qi neseniai paskelbė apžvalgą specialiame Medicinos chemijos žurnalo „Epigenetics 2022“ numeryje, kuriame aptariamos įvairios vaistų kūrimo strategijos, skirtos epigenetiniams skaitytojams, nukreiptiems į histono metiltransferazes (HMT) per pastaruosius penkerius metus, įskaitant nekovalentinius inhibitorius. kovalentiniai inhibitoriai, PROTAC inhibitoriai ir tt Nenormali histono metiltransferazių (HMT) ekspresija gali sukelti nenormalų su vėžiu susijusių genomo baltymų metilinimą ir taip skatinti naviko atsiradimą. Histono metiltransferazės yra susijusios su chemoterapiniu atsparumu ir imuninės sistemos stimuliacija, todėl šie fermentai yra potencialūs terapiniai taikiniai, o mažų molekulių taikymas šiems baltymams suteikia galimybę kurti naujus vaistus vėžio terapijoje.
Histonų metiltransferazės (HMT) skirstomos į dvi grupes: lizino metiltransferazes (KMT) ir arginino metiltransferazes (PRMT). KMT reguliavimo sutrikimas buvo susijęs su daugelio ligų, įskaitant vėžį, psichikos sveikatos sutrikimus ir vystymosi sutrikimus, priežastimis. KMT galima suskirstyti į domenus, kuriuose yra rinkinių, ir ne SET domenus. SET domenas yra svarbi histono metiltransferazių sritis, atsakinga už metiltransferazių, įskaitant SUV39, SET1, SET2, EZH (buvo parduodami EZH1 ir EZH2), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) ir kitų šeimų, fermentinį aktyvumą. Tačiau yra nedaug baltymų be SET domeno, tokių kaip DOT1L baltymas. DOT1L yra histono metiltransferazė, nukreipta į histono H3K79 padėtį. Per pastarąjį dešimtmetį buvo padaryta didelė pažanga kuriant vaistus, skirtus KMT, dalyvaujančius histono metilinimo ir epigenetinio reguliavimo veikloje. Pirmasis iš šių inhibitorių, tazemetostatas, buvo patvirtintas 2020 m., skirtas epitelioidinei sarkomai ir folikulinei limfomai gydyti, ir šiuo metu Kinijoje atliekami 3 fazės klinikiniai tyrimai.
Šiuo metu žinduoliams buvo nustatytos devynios PRMT rūšys. Pagal katalizinį aktyvumą juos galima suskirstyti į tris kategorijas: arginino monometilinimą (MMA), asimetrinį metilinimą (ADMA) arba simetrinį arginino dimetilinimą (SDMA). I tipo PRMT (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 ir PRMT8) gamina mono arba asimetrinį dimetilintą argininą (ADMA), II tipo PRMT (PRMT5 ir PRMT9) gamina mono arba simetriškai dimetilintą argininą (SDMA). Tačiau tipas Ⅲ PRMT7 gamina tik MMA. Dėl didėjančios PRMT šeimos narių svarbos įvairiems vėžio tipams, naujų vaistų vamzdynas turi daugybę selektyvių inhibitorių, skirtų PRMT šeimos nariams. PRMT4, PRMT5 ir PRMT7 tampa vis perspektyvesniais terapiniais tikslais, nes buvo pranešta, kad per didelė šių baltymų ekspresija ir reguliavimas skatina navikogenezę sergant įvairiais kietojo ir kraujo vėžio atvejai. Šie fermentai gali būti naudojami ne tik kaip monoterapijos taikiniai, bet ir derinant strategijas, siekiant įveikti atsparumą vaistams ir sustiprinti imuninį atsaką.
Keli inhibitoriai, nukreipti į EZH2, DOT1L ir kelis PRMT šeimos narius, buvo sėkmingai sukurti arba atliekami klinikiniuose tyrimuose. Pavyzdžiui, Epizyme DOT1L inhibitorius pinometostatas (EPZ-5676) dalyvavo klinikiniuose tyrimuose, tačiau jo klinikinis aktyvumas nebuvo didelis. G9A inhibitorius EZM8266, PRMT5 inhibitorius ir kt.
Šanchajaus mokslo ir technologijos universitetas Kinijoje taip pat pranešė apie nenukleozidinį DOT1L inhibitorių DC_L11. Siekiant įveikti inhibitorių trūkumą, pastaruoju metu buvo pranešta apie daugybę PROTAC inhibitorių, nukreiptų į HMT: Pavyzdžiui, buvo sukurta keletas EZH2-specifinių ProTAC, sujungiant CRBN rišiklį talidomidą su EZH2 inhibitoriais GSK126 ir EPZ6438. Tazemetostatas), kurie imituoja SAM struktūrą. Gsk126- pagrįsti slopintuvai buvo labiau pajėgūs suardyti EED ir SUZ12 nei EZH2 inhibitoriai, be to, buvo įrodyta, kad visiškas EZH2 skilimas pašalino jo onkogeninę funkciją, įskaitant sumažintą metilinimą, o to nepasiekia dabartiniai EZH2 inhibitoriai.
išvada
Mažų molekulių inhibitoriai ir depresantai, nukreipti į HMT, parodė didelį vėžio gydymo potencialą. Tai liudija klinikinių tyrimų vystymosi stadijoje esančių inhibitorių skaičius, nuolatinė chemobiologinių metodų pažanga ir didėjantis mokslinis susidomėjimas HMT vaidmeniu sergant ligomis. kad reakcijos į vaistus būsenos ir tarpininkai paskatins tolesnį šių junginių vystymąsi ir tobulinimą.
Tuo pačiu metu pažanga ir padidėjęs didelio našumo junginių atrankos platformų prieinamumas labai išplėtė jau egzistuojančių galimų selektyvių HMT inhibitorių asortimentą. Be to, skaičiavimo chemijos metodai, įskaitant kristalų struktūrų naudojimą ir molekulinį prijungimą, suteikė daugiau priemonių vaistų atradimui.
Nepaisant įspūdingos HMT tikslinių junginių kūrimo pažangos, epigenetinių modifikacijų zondai, kaip visuma, vis dar nepakankamai laiko, reikalingo junginio veiksmingumui, palyginti su kinazės inhibitoriais ir įprastine chemoterapija. Kita vertus, epigenetinio gydymo pažanga vis dar daugiausia orientuota į hematologinius navikus, o solidiems navikams reikia daugiau darbo.
Epigenetikos gimimas praėjo beveik 50 metų, o susiję tyrimai vis gilėja. Nors kai kurios žinių spragos buvo užpildytos, kyla daugiau klausimų. Kitas iššūkis yra tas, kad dauguma epigenetinių pakitimų yra funkcijų praradimo mutacijos, kurias sunku gydyti. Epigenetiniai vaistai gali veikti geriau kartu su klasikine chemoterapija, tiksliniais vaistais, kitais epigenetiniais vaistais ir imuninės kontrolės taško inhibitoriais, nei jie veikia atskirai.
Apibendrinant galima pasakyti, kad epigenetiškai susiję baltymai yra svarbi terapinių taikinių klasė. Atsižvelgiant į didelį galimų taikinių skaičių, norint pasiekti idealų veiksmingumą, būtina sistemingai atrasti ir patvirtinti galimus vaistų kūrimo tikslus.
